Kinh tế
Vimedimex được Bộ Y tế cấp phép nhập khẩu 30 triệu liều vaccine COVID-19 Hayat-Vax
Hạnh Vy - Thứ Hai, 20/09/2021 10:31 SA
Vietnet24h - Ngày 16/9/2021, Cục quản lý dược đã cấp phép nhập khẩu 30 triệu liều vaccine Hayat-Vax sản xuất tại UAE cho Công ty cổ phần y dược phẩm Vimedimex.

Vaccine COVID-19 Hayat-Vax sản xuất tại UAE đã được Bộ Y tế phê duyệt có điều kiện cho nhu cầu cấp bách trong phòng, chống dịch bệnh COVID-19 tại Việt Nam vào ngày 10 tháng 9 vừa qua. Ngày 16/9/2021, Cục quản lý dược đã cấp phép nhập khẩu 30 triệu liều vaccine Hayat-Vax sản xuất tại UAE cho Công ty cổ phần y dược phẩm Vimedimex.

Để tìm hiểu rõ hơn về loại vắc xin này, phóng viên chúng tôi đã có cuộc phỏng vấn với PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu - nguyên Viện trưởng Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, nguyên Chủ tịch Hội đồng dược điển Việt Nam - đã có những đánh giá về loại vaccine này.

Thưa ông, ông đánh giá như thế nào về chất lượng, độ an toàn, hiệu quả đối với vaccine Hayat-Vax?
Vaccine bất hoạt là loại vaccine được phát hiện và nghiên cứu đầu tiên trên thế giới, do một bác sĩ người Anh tên Edward Jenner tìm ra từ năm 1796, sau đó được nhà khoa học Louis Pasteur tiếp tục ứng dụng và phát triển. Trải qua nhiều thế kỷ, hiện nay công nghệ sản xuất vaccine bất hoạt đã đạt được nhiều thành tựu, góp phần bảo vệ nhân loại trước dịch bệnh và đạt độ an toàn gần như tuyệt đối khi sử dụng.

PGS.TS. Trịnh Văn Lẩu - nguyên Viện trưởng Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, nguyên Chủ tịch Hội đồng dược điển Việt Nam

Loại vaccine này được sản xuất bằng việc nuôi cấy tác nhân, sau đó dùng nhiệt hoặc hóa chất để bất hoạt chúng. Tác nhân gây bệnh không còn sống nên không có khả năng phát triển, nhân lên và gây bệnh. Các nhà cung cấp vaccine sẽ nghiên cứu để tiêm lượng cần thiết với lượng kháng nguyên tương ứng đủ để tạo khả năng miễn dịch. Người bệnh tiêm vaccine bất hoạt có thể hoàn toàn yên tâm về nguy cơ mắc bệnh, kể cả ở người suy giảm miễn dịch.

Các loại vaccine bất hoạt rất nổi tiếng, hiện nay mọi người vẫn đang sử dụng rất hiệu quả và an toàn trên toàn thế giới là như vaccine ho gà, thương hàn, tả, dịch hạch, bại liệt, bệnh dại, cúm, viêm gan A. Trong đó, sự ra đời của vaccine bất hoạt dịch hạch, tả, thương hàn đã góp phần xóa tan 3 đại dịch lớn trên thế giới.

Vaccine Hayat-vax là vaccine bất hoạt, vì vậy nó mang ưu điểm của loại công nghệ này như: mức độ bảo vệ chống lại bệnh tật cao nếu tuân thủ liều lượng và có liều nhắc lại; có thể được đông khô để thuận tiện cho việc vận chuyển; có thể dùng cho những người có vấn đề về miễn dịch; không có thành phần sống (không có nguy cơ tiêm nhiễm bệnh); không có nguy cơ đảo ngược; an toàn và ổn định hơn so với vaccine sống giảm độc lực (LAV).

Tính an toàn của vaccine Hayat-Vax được đánh giá thông qua các thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc và quốc tế. Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng tại Trung Quốc được kiểm soát song song ngẫu nhiên, mù đôi và giả dược để đánh giá sơ bộ tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của sản phẩm, cho người lớn từ 18 tuổi trở lên.

Tại UAE - giai đoạn thử nghiệm quốc tế, thực hiện thử nghiệm lâm sàng 4Humanity. Đây là một thử nghiệm quốc tế đa trung tâm, đa chủng tộc thu hút các tình nguyện viên đến từ hơn 125 quốc gia (trong tổng số hơn 45.000 tình nguyện viên), ngẫu nhiên, mù đôi, được kiểm soát song song với giả dược để đánh giá hiệu quả bảo vệ, tính an toàn và khả năng sinh miễn dịch của sản phẩm này. Các nhà điều tra tích cực theo dõi dữ liệu an toàn từ 0 - 21/28 ngày sau mỗi lần tiêm chủng để quan sát sự xuất hiện của các tác dụng phụ và chú ý đến các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra trong vòng 12 tháng sau khi tiêm chủng đủ liệu trình cùng một lúc.

Theo dữ liệu phân tích tạm thời cho thấy, với việc tiêm 2 liều cách nhau 21 (+7) ngày, hiệu quả của vaccine chống lại COVID-19 đạt 78,89% (KTC 95%: 65,79% - 86,97%). Đồng thời, mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn đối với sản phẩm này được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng chủ yếu là cấp độ 1 (nhẹ) và tỷ lệ mắc tác dụng không mong muốn cấp độ 3 trở lên là 0,54%, không có tác dụng không mong muốn cấp độ 4 liên quan đến sản phẩm này.

Tác dụng không mong muốn cấp độ 3 sau tiêm được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng như đau, phát ban, ngứa; tác dụng không mong muốn toàn thân cấp độ 3 sau tiêm chủng là sốt, mệt mỏi, nhức đầu, đau cơ, đau khớp, ho, khó thở, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, khó nuốt.

Vaccine Sinopharm có hạn sử dụng là 24 tháng, trong khi đó vaccine Hayat-Vax có hạn sử dụng là 12 tháng. Vậy sự khác biệt ở hai loại vaccine này khi được sản xuất cùng một công nghệ là gì?

Như trên tôi đã nói, vaccine Hayat-Vax công bố hạn sử dụng dựa trên dữ liệu thật về nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm là 12 tháng.

Thời gian gần đây, có nhiều ý kiến trái chiều về hoạt lực tương đối InVitro (ELISA) từ 0.5-2.0 hay 0.6-1.6. Ông có ý kiến như thế nào về nội dung này?

Ngày 7/5/2021, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) cấp phép sử dụng khẩn cấp cho vaccine Sinopharm và ngay khi cấp phép, WHO đã khuyến cáo Sinopharm nên thắt chặt giới hạn về hoạt lực tương đối từ 0,5-2.0 thành 0,6-1.6 hàm lượng kháng nguyên đáp ứng tiêu chuẩn mỗi liều 0,5ml chứa 6.5U kháng nguyên SARS-CoV-2 (tế bào Vero) bất hoạt.

Ông có thể cho biết vaccine Hayat-Vax được thử nghiệm miễn dịch kháng nguyên bằng phương pháp nào?
Vaccine Hayat-Vax được sử dụng phương pháp thử nghiệm kháng nguyên ELISA gián tiếp. Đây là phương pháp thử nghiệm miễn dịch theo liên kết enzym (men). Phương pháp này đã được WHO phê duyệt sử dụng để xác định kháng nguyên COVID-19. 

Quy trình phương pháp ELISA gián tiếp thử nghiệm hiệu lực tương đối InVitro đối với vaccine Hayat-Vax trước khi xuất xưởng

ELISA gián tiếp cho độ nhạy cao chỉ cần tạo một loại kháng kháng thể mang enzyme để nhận biết cho nhiều kháng nguyên khác nhau. ELISA gián tiếp khác ELISA trực tiếp ở chỗ kháng thể bắt kháng nguyên không được gắn enzyme mà nó là mục tiêu gắn đặc hiệu của một kháng thể khác (kháng thể này mới là kháng thể được gắn với enzyme), được mô tả trong hồ sơ của Đề cương tóm tắt và thử nghiệm cho từng lô vaccine Hayat-Vax (hồ sơ), được phê duyệt mô tả thử nghiệm "in-vitro" - thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, đo nồng độ của kháng nguyên trong hồ sơ và lô xuất xưởng.

Phương pháp ELISA gián tiếp cho việc thử nghiệm hiệu lực tương đối InVitro đối với vaccine Hayat-Vax trước khi xuất xưởng. Cụ thể, một protein SARS-CoV-2 bao (kháng nguyên) được đưa lên giếng đĩa ELISA (A) tương tác với kháng thể đầu tiên (kháng thể kháng SARS-CoV-2) trong bệnh phẩm (B). (C) Sau khi thêm kháng thể thứ 2 (kháng thể liên hợp, nó nhận diện và tương tác với kháng thể đầu tiên. Phản ứng xảy ra giữa cơ chất (D) gắn vào enzyme liên hợp và thay đổi màu phản ứng sau khi ủ (E) và (F). (G) Kết quả được đọc bằng máy đọc đĩa ELISA.

Đặc biệt hơn, vaccine Hayat-Vax được thực hiện quy trình kiểm tra chất lượng, an toàn và hiệu quả rất nghiêm nghặt.

Lần đầu tiên do Sinopharm thực hiện kiểm tra chất lượng bán thành phẩm theo tiêu chuẩn kỹ thuật đã được Sinopharm hoặc WHO phê duyệt trước khi vận chuyển đến UAE.

Lần thứ hai, Bộ Y tế UAE tiếp nhận kiểm tra và xác nhận "đạt tiêu chuẩn kỹ thuật".

Lần thứ ba, Gulf Pharmaceutical Industries tại UAE thực hiện thêm một lần kiểm tra chất lượng trước khi phân liều và đóng gói vào lọ.

Lần thứ tư, Bộ Y tế UAE kiểm tra chất lượng và phê duyệt từng lô vaccine Hayat-Vax để xuất khẩu, trước khi chuyển hàng sang Việt Nam.

Lần thứ năm, trước khi nhập khẩu những lô vaccine Hayat-Vax đầu tiên về Việt Nam dự kiến vào cuối tuần tới, cơ sở sản xuất Julphar (Gulf Pharmaceutical Industries tại UAE) đã gửi Đề cương tóm tắt và thử nghiệm của lô vaccine Hayat-Vax cho đơn vị nhập khẩu. Đơn vị nhập khẩu đã phối hợp với các chuyên gia của Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm y tế thực hiện thẩm định trước hồ sơ chất lượng những lô vaccine. Kết quả trên hồ sơ cho thấy, hoạt lực tương đối InVitro từ 0.5-2.0 của từng lô vaccine Hayat-Vax này đều chứa khoảng 6.5U kháng nguyên SARS-CoV-2 (tế bào Vero) bất hoạt.

Lần thứ sáu, sau khi những lô vaccine Hayat-Vax nhập khẩu về Việt Nam, Viện Kiểm định Quốc gia Vắc xin và Sinh phẩm y tế sẽ thực hiện lấy mẫu vaccine Hayat-Vax tiến hành kiểm định và cấp Giấy chứng nhận xuất xưởng lô vaccine Hayat-Vax trước khi đưa vào sử dụng.

Vaccine COVID-19 bất hoạt (Vero Cell) được tạo ra từ chủng SARS-CoV-2, 19nCoV-CDC-Tan-HB02 được cấy vào tế bào Vero để nuôi cấy, thu hoạch, bất hoạt bằng β-propiolactone, cô đặc và tinh chế, sau đó được hấp phụ với tá dược nhôm hydroxyd để tạo thành vaccine dạng lỏng. Vaccine không chứa kháng sinh và chất bảo quản.

Thành phần hoạt tính: SARS-CoV-2, chủng 19nCoV-CDC-Tan-HB02 (bất hoạt); chất bổ trợ: chất bổ trợ nhôm hydroxit; tá dược: Dinatri hydrophosphate, Natri clorid, Natri dihydrogen photphat.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn/lọ chứa 0,5mL sản phẩm cho mỗi lần dùng, mỗi liều chứa 6,5U kháng nguyên SARS-CoV-2 bất hoạt và 0,3-0,6 mg/ml tá dược nhôm hydroxyd.

Bộ Y tế phê duyệt khẩn cấp vaccine Hayat-Vax phòng COVID-19 Vietnet24h - Bộ Y tế vừa phê duyệt có điều kiện vaccine phòng COVID-19 có tên Hayat-Vax cho nhu cầu cấp bách trong phòng, chống dịch COVID-19. Đây là vaccine phòng COVID-19 thứ 7 được Bộ Y tế phê duyệt khẩn cấp.
Mọi điều bạn muốn biết về vắc xin Hayat Vax của UAE Vietnet24h - Vào tuần cuối cùng của tháng 3, Các Tiểu vương quốc Ả Rập Thống nhất đã tự hào công bố Hayat Vax - sự hợp tác giữa Sinopharm CNBG, một gã khổng lồ dược phẩm quốc doanh của Trung Quốc và G42, một công ty điện toán đám mây và trí tuệ nhân tạo có trụ sở tại Abu Dhabi.
Theo VTV
Tin khác cùng chuyên mục
Tin đọc nhiều
Cổ phiếu Tesla đã giảm hàng tuần kể từ khi Elon Musk đến Washington Vietnet24h - Cổ phiếu Tesla đã mất gần như toàn bộ mức tăng sau bầu cử, giảm trong bảy tuần liên tiếp kỷ lục.
Ông Trump ký lệnh hành pháp thành lập quỹ dự trữ bitcoin chiến lược của Hoa Kỳ Vietnet24h - Tổng thống Donald Trump đã ký một sắc lệnh hành pháp thành lập quỹ dự trữ bitcoin chiến lược.
LG Uplus hướng tới mục tiêu doanh thu 300 triệu đô la từ AI khi hợp tác với Google Vietnet24h - Tổng giám đốc điều hành LG Uplus Hong Bum-shik đã tiết lộ kế hoạch trung hạn của công ty là tạo ra doanh thu 300 triệu đô la thông qua quan hệ đối tác trí tuệ nhân tạo (AI) với Google.
Nvidia bị ra khỏi câu lạc bộ vốn hóa thị trường 3 nghìn tỷ đô la sau khi cổ phiếu giảm hơn 8% Vietnet24h - Cổ phiếu Nvidia giảm hơn 8% vào thứ năm (27/2), một ngày sau khi công ty báo cáo thu nhập, đẩy vốn hóa thị trường của nhà sản xuất chip này xuống dưới 3 nghìn tỷ đô la.
Cổ phiếu Super Micro Computer tăng vọt 16% sau khi nộp báo cáo tài chính chậm trễ so với thời hạn Vietnet24h - Cổ phiếu Super Micro Computer tăng 16% sau khi công ty máy chủ AI này nộp báo cáo tài chính chậm trễ theo thời hạn của Nasdaq.
Cổ phiếu Super Micro tăng 22% sau khi nộp báo cáo tài chính, Vietnet24h - Cổ phiếu Super Micro tăng vọt trong phiên giao dịch mở rộng sau khi công ty báo cáo tình hình tài chính trong năm tài chính gần nhất.
Nvidia sắp báo cáo thu nhập trong bối cảnh chi tiêu cho cơ sở hạ tầng AI với những lo ngại về DeepSeek Vietnet24h - Điều này đặc biệt đáng lo ngại khi những đột phá gần đây về AI ở Trung Quốc cho thấy không cần hàng tỷ đô la GPU Nvidia để đào tạo và sử dụng AI tiên tiến.
Công ty khởi nghiệp AI Baseten huy động được 75 triệu đô la sau khi DeepSeek xuất hiện Vietnet24h - Baseten, một công ty khởi nghiệp chạy các mô hình trí tuệ nhân tạo cho khách hàng trên cơ sở hạ tầng đám mây, đã huy động được 75 triệu đô la tiền tài trợ, công ty cho biết hôm thứ Tư (19/2).
Cổ phiếu Intel tăng 16% trong ngày tốt nhất kể từ tháng 3 năm 2020 Vietnet24h - Với mức tăng của ngày thứ Ba, cổ phiếu Intel đã tăng 29% trong năm nay sau khi giảm 60% vào năm 2024.
Qualcomm vượt qua ước tính về thu nhập và doanh thu nhờ nhu cầu điện thoại thông minh mạnh mẽ Vietnet24h - Qualcomm báo cáo kết quả kinh doanh quý đầu tiên vượt xa ước tính.
Triển lãm Đại hội Thế giới Di động 2025 sẽ giới thiệu nhiều thiết bị telecom AI Vietnet24h - Các công ty viễn thông Hàn Quốc sẽ giới thiệu công nghệ mới nhất và các trường hợp sử dụng trí tuệ nhân tạo (AI) tại Đại hội Thế giới DI động (Mobile World Congress - MWC) 2025 sắp tới, tập trung vào cách kiếm lợi nhuận trong ngành AI đang phát triển nhanh chóng.
Google thông báo sa thải nhân viên trong bộ phận HR và đám mây như một phần của chiến dịch cắt giảm chi phí Vietnet24h - Tuần này, công ty cũng đã sa thải một số nhân viên mảng đám mây và dự định tái đầu tư số tiền tiết kiệm được khi tuyển dụng những vị trí bán hàng và kỹ thuật quan trọng.
Modi muốn Tesla sản xuất ô tô tại Ấn Độ, nhưng việc này không dễ Vietnet24h - Tesla được cho là đang tuyển dụng và tìm kiếm địa điểm mở phòng trưng bày tại Ấn Độ sau cuộc gặp giữa Thủ tướng Ấn Độ Narendra Modi và Giám đốc điều hành Tesla Elon Musk.
Anh ra lệnh cho Apple cung cấp cho họ quyền truy cập vào các tài khoản được mã hóa Vietnet24h - Bộ Nội vụ Anh đã ra lệnh cho Apple vào tháng trước phải tạo ra một "cửa sau" kỹ thuật cho phép các quan chức xem tài liệu được mã hóa được tải lên đám mây.
Boeing đang hợp tác với Elon Musk để giao máy bay thay thế Air Force One sớm Vietnet24h - Tổng thống Donald Trump đã đạt được thỏa thuận về máy bay thay thế trong nhiệm kỳ đầu tiên của mình.
TSMC đánh giá tác động của trận động đất 6,4 độ richter ở Đài Loan lên trung tâm chip Vietnet24h - Taiwan Semiconductor Manufacturing Co. đang đánh giá tác động của trận động đất mạnh 6,4 độ richter lên trung tâm sản xuất chip tiên tiến nhất của mình vào sáng thứ Ba, với các công nhân đã trở lại nơi làm việc của họ vài giờ sau khi trận động đất xảy ra.
TT Trump trở lại Nhà Trắng với lời cam kết mới 'đặt nước Mỹ lên hàng đầu' Vietnet24h - Donald Trump nhậm chức tổng thống thứ 47 của Hoa Kỳ vào thứ Hai, tái khẳng định lời thề "đặt nước Mỹ lên hàng đầu" và đánh thuế các nước ngoài để làm giàu cho người Mỹ, đồng thời thể hiện ý định kiềm chế sự can dự quân sự vào các cuộc xung đột ở nước ngoài.
Hoa Kỳ ủng hộ lập luận của Musk trong vụ kiện OpenAI Vietnet24h - FTC đang xem xét riêng các quan hệ đối tác trong lĩnh vực AI, bao gồm giữa Microsoft và OpenAI, điều tra hành vi có khả năng chống cạnh tranh tại Microsoft và điều tra xem OpenAI có vi phạm luật bảo vệ người tiêu dùng hay không.
Trump và Musk: Cùng đấu tranh bảo vệ lao động công nghệ qua thị thực H-1B Vietnet24h - Cựu Tổng thống Donald Trump và tỷ phú Elon Musk đã cùng nhau đưa ra lập trường mạnh mẽ về thị thực H-1B, cho rằng chương trình này không chỉ mang lại lợi ích cho các công ty công nghệ mà còn thúc đẩy sự phát triển của nền kinh tế Mỹ.
Sự thật phía sau hầm ngầm của Mark Zuckerberg ở Hawaii Vietnet24h - Mark Zuckerberg bác bỏ tin đồn về “hầm trú ẩn tận thế” tại khu phức hợp 567 hecta ở Hawaii. Tuy nhiên, các chi tiết về công trình như cửa thép, hệ thống cách âm và trang trại tự cung tự cấp khiến nhiều người đặt câu hỏi.
KT kết hợp AI với thể thao, K-pop tại Đại hội Thế giới Di động (MWC) 2025 Vietnet24h - K-Stadium được thiết kế để tăng cường sự tương tác của người hâm mộ bằng AI. Một trong những tính năng chính của nó là hệ thống dịch phụ đề thời gian thực do AI hỗ trợ.
Amazon sẽ giành quyền kiểm soát sáng tạo cho loạt phim James Bond từ gia đình Broccoli Vietnet24h - Amazon sắp giành được quyền sáng tạo đối với loạt phim James Bond béo bở.
Squid Game mùa 2: Cơn sốt hay bẫy lừa đảo tiền số? Vietnet24h - Với sự phổ biến của Squid Game mùa hai, các token liên quan đến bộ phim này đã thu hút hàng triệu USD. Tuy nhiên, không ít nhà đầu tư đã mất trắng khi các token này bị sụt giảm giá trị chỉ trong thời gian ngắn, báo hiệu một làn sóng lừa đảo "rút thảm" trên thị trường tiền số.
Lễ chùa thời công nghệ: Nhật Bản số hóa nghi lễ đầu năm Vietnet24h - Chùa Zojoji, biểu tượng Phật giáo tại Tokyo, đang tiên phong tích hợp công nghệ thanh toán QR cho nghi lễ Saisen, vừa tiện lợi vừa giữ nguyên tinh thần truyền thống.
TikTok gặp rắc rối tại Nga: bị phạt vì không gỡ nội dung cấm Vietnet24h - Vừa qua, TikTok bị phạt gần 30.000 USD tại Nga vì vi phạm các quy định pháp lý về nội dung. Quyết định này cho thấy Nga đang quyết liệt hơn trong việc kiểm soát các nền tảng mạng xã hội.
Hoàn thiện hạ tầng viễn thông tại làng Nủ sau thảm họa lũ quét Vietnet24h - Vừa qua, nhà mạng VNPT đã chính thức khởi công lắp đặt trạm phát sóng di động (BTS) tại khu vực xây dựng bản tái định cư mới cho người dân thôn Làng Nủ, huyện Bảo Yên, tỉnh Lào Cai.
Thành công rực rỡ: Black Myth - Wukong thu về gần 1 tỷ USD Vietnet24h - Black Myth: Wukong, tựa game hành động nhập vai của Game Science, đã ghi dấu ấn mạnh mẽ trên thị trường game quốc tế, với doanh thu gần chạm ngưỡng 1 tỷ USD chỉ sau hai tuần ra mắt.
Trải nghiệm âm nhạc kết hợp công nghệ đỉnh cao của Galaxy AI Immersive Vietnet24h - Sự kiện hoành tráng chào đón thế hệ điện thoại gập mới Galaxy Z Fold6 và Galaxy Z Flip6 - nơi âm nhạc và công nghệ hội tụ, thể hiện vị thế tiên phong dẫn đầu kỷ nguyên AI mới đã bùng nổ với 50.000 người tham gia.
Tùng Tán Lâm - Vẻ đẹp thiêng liêng giữa lòng Shangri-La Vietnet24h - Đối với những tín đồ đam mê du lịch tâm linh, tu viện Tùng Tán Lâm (Songzanlin) là một điểm đến không thể bỏ qua. Những người từng đặt chân đến Shangri-la đều khẳng định đây là một trong những tu viện đáng ghé thăm nhất trên thế giới.
Galaxy S24 của Samsung sẽ phát trực tiếp lễ khai mạc Thế vận hội Paris Vietnet24h - Samsung, đối tác chính thức của các sự kiện Olympic và Paralympic toàn cầu, đã thông báo rằng họ sẽ lắp đặt hơn 200 chiếc điện thoại thông minh hiện đại nhất của mình ở mũi và hai bên của mỗi chiếc trong số 85 chiếc tàu sẽ chở 10.500 vận động viên khi bơi trên mặt nước. xuôi sông Seine trong cuộc diễu hành khai mạc Thế vận hội.